Comparación de tisagenlecleucel con tratamientos convencionales para B grande difuso en recaída/refractario

Blood Cancer Journal volumen 13, número de artículo: 123 (2023) Citar este artículo

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Tisagenlecleucel (tisa-cel) es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR-T) aprobada por primera vez por la administración de alimentos y medicamentos de EE. UU. en 2017 para el linfoma difuso de células B grandes (r/r DLBCL) recidivante o refractario. después de al menos dos líneas de tratamiento según la eficacia observada en el ensayo de un solo brazo de fase 2 JULIET (Estudio de eficacia y seguridad de CTL019 en pacientes adultos con DLBCL) [1]. Antes de la introducción de las terapias CAR-T, el análisis de datos agrupados informó una tasa de respuesta objetiva deficiente del 26 % y una mediana de supervivencia general (SG) de 6,3 meses entre los pacientes con DLBCL r/r [2], que de hecho parece ser inferior a los 52 % y 12 meses, respectivamente, observados en el estudio JULIET [3]. Sin embargo, hay pocos datos sobre la comparación directa entre tisa-cel y los tratamientos convencionales, y solo un estudio de Maziarz et al. hasta la fecha ha demostrado una mejor supervivencia de los pacientes con tisa-cel utilizando dos datos de pacientes individuales (IPD) del estudio JULIET y el brazo de tratamiento histórico [4].

Existe un interés creciente en el uso de datos del mundo real derivados externamente como sustitutos del grupo de control para ayudar a interpretar los hallazgos del ensayo de un solo grupo. En el caso de Maziarz et al., los investigadores tuvieron acceso a la IPD tanto de JULIET como del brazo de control histórico, lo que permitió realizar análisis de regresión o puntuación de propensión para mitigar las diferencias entre ensayos. Sin embargo, el acceso a la IPD para ambos brazos no siempre es posible, y el uso de datos resumidos publicados para uno de los brazos para generar evidencia sobre la efectividad comparativa puede ser inevitable. En este sentido, nuestro objetivo fue generar datos de efectividad comparativa con los usos combinados de los datos resumidos publicados y los DPI derivados de un entorno de atención de rutina. Específicamente, exploramos la SG asociada con tisa-cel comparando los datos resumidos publicados del estudio JULIET (NCT#02445248) y la IPD del estudio Samsung Medical Center-Lymphoma Cohort (SMC-LCS; NCT#00822731 y NCT#01877109) [3, 5 ,6,7].

Los datos a nivel de pacientes del mundo real se derivaron de dos estudios de cohortes prospectivos. El primer SMC-LCS (2008–2011, NCT#00822731) y el segundo SMC-LCS (2012–2017, NCT#01877109) inscribieron a pacientes diagnosticados con linfoma de Hodgkin y no Hodgkin desde septiembre de 2008 hasta febrero de 2017, con el objetivo de del desarrollo de modelos de predicción para la progresión y los resultados del linfoma, incluido el DLBCL, en Corea del Sur [5,6,7]. SMC-LCS evaluó todos los factores de riesgo, incluida la información de diagnóstico, tratamiento y pretratamiento en el momento del diagnóstico. Los datos del registro del estudio contienen variables y datos estructurados longitudinales, no identificados, a nivel de paciente, extraídos de datos no estructurados a través de curadores humanos capacitados que siguen políticas y procedimientos estandarizados.

Para evaluar el efecto del tratamiento de tisa-cel, comparamos el conjunto de análisis completo (FAS) del estudio JULIET con un grupo de comparación externo que incluía pacientes diagnosticados con r/r DLBCL entre la población SMC-LCS. Para mejorar la comparabilidad entre los dos datos, los pacientes en SMC-LCS se seleccionaron según los criterios de elegibilidad de JULIET (Tabla S1). Además, se requirió que los pacientes hubieran recibido al menos terapia de tercera línea como tratamiento índice, y se excluyeron si estaban fuera del rango de edad del estudio JULIET (22 a 76 años) en el tratamiento índice o les faltaban valores para las variables incluidas para calcular ponderaciones de puntuación de propensión.

La SG se comparó entre tisa-cel y los tratamientos convencionales. Para el grupo de tisa-cel, la SG se evaluó desde el momento de la infusión. La curva de Kaplan-Meier (KM) para la SG en JULIET FAS fue informada por Schuster et al. (Figura 3 Panel D en esa publicación) [3], y reconstruido utilizando el software Engauge Digitalizador (versión 12.1) [8] y el enfoque de Guyot et al. [9]. Para el grupo de tratamiento convencional, la SG se definió como el intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento índice hasta la fecha de muerte por cualquier motivo o la última visita de seguimiento. El tratamiento índice (es decir, tratamiento convencional) en un entorno de atención de rutina en SMC incluyó el régimen ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido más dexametasona) o el régimen GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino).

Se utilizó la ponderación del puntaje de propensión mediante el enfoque de comparación indirecta ajustada por emparejamiento (MAIC) para controlar posibles factores de confusión [10]. Las siguientes variables disponibles tanto en JULIET como en SMC-LCS sin ningún valor faltante se ajustaron en MAIC: edad, desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), estadio de la enfermedad al ingresar al estudio, número de líneas previas de terapia antineoplásica, recaída o refractaria. después de la última terapia y un autotrasplante previo de células madre hematopoyéticas (aHSCT).

Para equilibrar las características iniciales promedio entre los grupos de tratamiento convencional y tisa-cel, asignamos un peso estadístico a cada paciente en el grupo de tratamiento convencional en función de las variables ajustadas en el MAIC [10]. Después de asignar las ponderaciones, la SG se comparó mediante pruebas estadísticas con ponderaciones de puntuación de propensión; (1) prueba de rango logarítmico para comparar la curva KM observada de JULIET con la curva KM ponderada del grupo de terapia convencional; (2) modelo de riesgo proporcional de Cox ponderado para estimar el índice de riesgo ajustado (aHR) con el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95 %. Esto permitió la comparación entre tisa-cel y el tratamiento convencional en una población de pacientes equilibrada. También se informaron comparaciones sin ponderación.

Como análisis de sensibilidad ad hoc, intentamos alinear el período de tratamiento del grupo de tratamiento convencional con el grupo de tisa-cel, que fue entre 2015 y 2017, para tener en cuenta el impacto potencial de los cambios en los paisajes de tratamiento a lo largo del tiempo en el resultado del estudio. Creamos un grupo de tratamiento convencional modificado al incluir solo a aquellos que recibieron tratamiento entre 2015 y 2017 en el SMC-LCS para comparar la SG con el grupo tisa-cel.

Todos los análisis se realizaron utilizando el software SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.) y se consideró significación estadística a un nivel de 0,05.

La junta de revisión institucional del Samsung Medical Center aprobó el estudio (IRB No. SMC 2022-03-087-001); la junta renunció al requisito de obtener el consentimiento informado ya que este estudio utilizó datos administrativos anonimizados.

De 2321 pacientes en SMC-LCS, 244 (10,5%) tenían r/r DLBCL (Tabla S2). Después de aplicar los criterios de elegibilidad, se incluyeron en el análisis 111 en JULIET FAS y 53 en el grupo de tratamiento convencional (Fig. S1). La mediana de edad fue de 56 frente a 55 años para el grupo de tratamiento tisa-cel frente a el convencional, respectivamente. Antes de la ponderación, el grupo de tratamiento más convencional tenía una mayor proporción de pacientes con recaída después de la última terapia (73,6 % frente a 45,0 %), pero tenía una proporción menor de pacientes con LDCBG refractario (26,4 % frente a 55,0 %) y recibieron aHSCT previo (20,8 % vs. 48,6%), en comparación con el grupo tisa-cel (Tabla 1). Después de la ponderación, las diferencias se redujeron ligeramente pero las características iniciales no lograron el equilibrio. El tamaño de la muestra del efecto del grupo de tratamiento convencional después de la ponderación fue N = 68,7, un aumento del 29,6% con respecto al tamaño de la muestra original. La Figura 1 ilustra las curvas de KM para OS. Tisa-cel se asoció con un menor riesgo de muerte tanto antes (HR bruto 0,55 [IC 95 % 0,37–0,83]) como después del ajuste (aHR 0,59 [0,40–0,85]) y una mediana de SG de 11,7 meses frente a 5,4 meses ( tratamiento convencional). Al final del período de estudio, las tasas de mortalidad por todas las causas fueron del 48,6 % (54/111) para tisa-cel frente al 88,7 % (47/53) para los grupos de tratamiento convencional.

*Razón de riesgos ponderada por comparación indirecta ajustada por emparejamiento (MAIC) basada en la edad, desempeño ECOG, estadio de la enfermedad al ingresar al estudio, número de líneas previas de terapia antineoplásica, recaída después de la última terapia, linfoma difuso de células B grandes refractario y aHSCT previo . Abreviatura: intervalo de confianza de IC, índice de riesgos instantáneos (HR), supervivencia general de SG.

En el análisis de sensibilidad ad hoc, se compararon 21 pacientes del grupo de tratamiento convencional modificado con el grupo de tisa-cel (Tabla S3). Su mediana de SG fue de 5,7 meses, lo que corresponde a un HRa de 0,52 (IC 95 %: 0,23–1,16; p = 0,0937) para la SG en tisa-cel frente al tratamiento convencional (Fig. S2).

Actualmente, tisa-cel se recomienda como tercera línea o terapia posterior para el DLBCL r/r; sin embargo, la evidencia del mundo real que compara la eficacia de tisa-cel con la del tratamiento estándar para el DLBCL r/r es escasa. En este estudio, los datos resumidos publicados del estudio JULIET y la IPD de SMC-LCS se compararon indirectamente para demostrar la eficacia comparativa de tisa-cel para mejorar la supervivencia de pacientes con DLBCL r/r. Descubrimos que, entre los pacientes en recaída o refractarios después de la terapia de segunda línea, la nueva terapia CAR-T condujo a una reducción del 41% en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes surcoreanos que recibieron quimioterapia convencional de tercera línea y superiores. Si bien es prometedor, este hallazgo debe interpretarse con cautela, considerando el impacto del posible sesgo de los desequilibrios restantes en las características iniciales entre los dos grupos después de aplicar MAIC.

La magnitud del beneficio de SG con tisa-cel observado en nuestro estudio fue en gran medida consistente con los hallazgos de estudios anteriores que utilizaron IPD de los estudios JULIET y CORAL (Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma; NCT00137995) [4, 11]. Después de aplicar ponderaciones de estratificación fina basadas en la puntuación de propensión, el estudio informó una SG de 12,5 meses y 4,4 meses, lo que corresponde a un CRI de 0,44 (IC del 95 %, 0,32–0,59; p < 0,001) para el brazo de tisa-cel frente a CORAL, respectivamente.

De hecho, la elección del brazo de comparación tendría una influencia importante en la estimación de tisa-cel. En un estudio presentado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), se compararon los IPD de JULIET y los datos resumidos publicados de los estudios SCHOLAR-1 (investigación internacional, multicohort retrospectiva sobre linfoma no Hodgkin) utilizando MAIC. Los pacientes de SCHOLAR-1 tuvieron una mediana de SG relativamente más larga, de 6,3 meses, en comparación con los 5,7 y 4,4 meses de los estudios SMC-LCS y CORAL, respectivamente, lo que resultó en un CRI de SG de 0,68 (IC 95 %, 0,48–0,96) [12] . Junto con los datos existentes, nuestro estudio respalda aún más la mejora de la supervivencia de los pacientes con la terapia tisa-cel en comparación con varias cohortes de comparación externa.

La principal fortaleza de este estudio es el uso de datos del mundo real como grupo de comparación externo para demostrar la efectividad comparativa de la terapia tisa-cel. El estudio CORAL utilizado para comparar con el estudio JULIET fue un brazo de control histórico de un ensayo controlado aleatorio, por lo que es menos probable que represente a pacientes del mundo real con LDCBG. Por el contrario, SMC-LCS representa a pacientes del mundo real que han sido tratados en un hospital terciario en Corea del Sur. Sin embargo, es necesario considerar las limitaciones relacionadas con el análisis no aleatorio al interpretar los hallazgos de este estudio. En primer lugar, a pesar del uso de MAIC en un intento de hacer coincidir las características iniciales de los pacientes elegibles del SMC-LCS con las características resumidas del estudio JULIET, dicho método no pudo proporcionar el mismo nivel de evidencia que la aleatorización. Los desequilibrios restantes en algunos factores de pronóstico entre los dos grupos pueden exagerar o subestimar la eficacia comparativa de tisa-cel. Sin embargo, la mayor prevalencia de puntuación ECOG de 1, reordenamiento genético (es decir, doble o triple impacto) y aHSCT previo, que son factores de mal pronóstico en el linfoma de células B [13], en el grupo tisa-cel sugiere una exageración del beneficio observado en ser menos probable. En segundo lugar, es necesario considerar el posible sesgo que surge de la comparación con controles externos no contemporáneos. Sin embargo, el hallazgo consistente del análisis de sensibilidad que alinea el período de tratamiento del SMC-LCS con el estudio JULIET sugiere que dicho sesgo es mínimo. En tercer lugar, no pudimos descartar la posibilidad de un posible sesgo de selección y una sobreestimación de las estimaciones de efectividad comparativa causadas por la discrepancia en el proceso de tratamiento entre tisa-cel y el tratamiento convencional; tisa-cel requiere un proceso de fabricación que pueda introducir un período prolongado desde la inscripción hasta la infusión en la población con FAS. En cuarto lugar, los resultados distintos de la SG informados en el estudio JULIET no estaban disponibles en el SMC-LCS ya que son datos de salud recopilados durante la atención de rutina y no utilizaron criterios estandarizados del estudio JULIET para medir las respuestas a un tratamiento determinado. Por último, el estudio JULIET es un estudio internacional, mientras que SMC-LCS es el brazo de control del mundo real de Corea del Sur; Hubo varios factores contextuales que no pudieron controlarse en el diseño del estudio. No obstante, este estudio se suma a la evidencia existente al mostrar que se espera que tisa-cel mejore la SG en pacientes con DLBCL r/r entre la población coreana.

No hay datos adicionales disponibles. Los datos no pueden ponerse a disposición del público por razones éticas y legales, es decir, la disponibilidad pública comprometería la confidencialidad del paciente, ya que las tablas de datos enumeran recuentos individuales de individuos en lugar de datos agregados.

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Este trabajo fue apoyado por una subvención (21182MFDS292) del Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea del Sur, en 2021-2022. Este trabajo fue apoyado por una subvención (21153MFDS607) del Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea del Sur en 2021-2025. Los financiadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos o la redacción del manuscrito.

Estos autores contribuyeron igualmente: Sohee Park, Ju Hwan Kim.

Facultad de Farmacia de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea del Sur

Sohee Park, Ju Hwan Kim, Songhee Kim y Ju-Young Shin

Departamento de Investigación de Prácticas y Políticas, Facultad de Farmacia, University College London, Londres, Reino Unido

Parque Sohee

Instituto de Investigación para la Medicina del Futuro, Centro Médico Samsung, Seúl, Corea del Sur

Jisu Kang, Seoyoung Moon y Seok Jin Kim

Departamento de Medicina, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea del Sur

Seok Jin Kim

Departamento de Ciencias Reguladoras de Biosalud, Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea del Sur

Ju-Young Shin

Departamento de Diseño y Evaluación de Investigación Clínica, Instituto Avanzado de Ciencias y Tecnología de la Salud de Samsung (SAIHST), Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea del Sur

Ju-Young Shin

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SP, JHK, SK, SJK y J.-YS diseñaron el estudio y desarrollaron el protocolo y el plan de análisis estadístico. SP, SK, JK y SM limpiaron y analizaron los datos. SP y JHK redactaron el manuscrito. Todos los autores contribuyeron al diseño del estudio y revisaron el manuscrito. Los autores correspondientes dan fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Correspondencia a Seok Jin Kim o Ju-Young Shin.

JYS recibió subvenciones del Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos, el Ministerio de Salud y Bienestar, la Fundación Nacional de Investigación de Corea del Sur y compañías farmacéuticas, incluidas Daiichi Sankyo, GSK y Pfizer, además del trabajo presentado. SP cuenta con el apoyo del programa AIR@innoHK de la Comisión de Innovación y Tecnología de la Región Administrativa Especial del Gobierno de Hong Kong. Otros declaran que no hay intereses en competencia.

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Park, S., Kim, JH, Kim, S. et al. Comparación de tisagenlecleucel con tratamientos convencionales para linfomas difusos de células B grandes en recaída/refractarios: un estudio comparativo externo retrospectivo. Cáncer de sangre J. 13, 123 (2023). https://doi.org/10.1038/s41408-023-00889-5

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Recibido: 06 de marzo de 2023

Revisado: 07 de julio de 2023

Aceptado: 26 de julio de 2023

Publicado: 18 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-023-00889-5

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